Il se rend à Lisbonne où ses patrons possèdent un important comptoir, puis avec deux bateaux génois, en Irlande et peut-être même en Islande. Il a donc pu arriver aux limites du monde connu. Au retour de ce voyage, il envisage son grand dessein et se marie en 1479. A Porto Santo, île proche de Madère, il découvre des indices prouvant l'existence de terres à l'Ouest, tels que des troncs d'arbres d'espèces inconnues, amenés par les courants. Ses efforts pour convaincre Jean II, le souverain portugais échouent. En 1486, il tourne ses efforts vers Isabelle la Catholique, mais c'est la fin de la Reconquista et les ressources de la Castille sont épuisées. En 1488, Colomb sollicite à nouveau le roi du Portugal, puis Charles VIII, roi de France et Henri VII, roi d'Angleterre. Après la chute de Grenade, il est nommé « Amiral de la mer Océane », et vice-roi de toutes les terres qu'il découvrira pour le compte des Rois. Le dixième de l'or, des pierres précieuses et des épices découvertes lui sont promises. L'expédition se prépare avec la Santa Clara qui deviendra la Niña, la Pinta et un troisième bateau, plus grand, affrété par Colomb lui-même, la Santa Maria, une « nao », lourde et lente, les équipages étant formés de marins andalous. Le grand départ a lieu avant l'aube du 3 août 1492, après une confession générale. Pour être porté par les alizés, il vogue vers l'équateur et relâche aux Canaries, puis le voyage se déroule calmement. Début octobre, pour rassurer l'équipage qui perd patience, il réduit les estimations des distances effectivement parcourues chaque jour. L'arrivée historique a lieu le 12 octobre 1492 aux îles Lucaye, les Bahamas, que Colomb baptise San Salvador. Les indigènes qui l'accueillent sont nus et sans armes. Il formera pour eux des projets de conversion, mais aussi d'esclavage. Il remet le cap sur l'Europe le 16 janvier, avec la Niña et la Pinta, la Santa Maria s'étant échouée et disloquée au large d'Haïti. Il remonte vers le Nord Est pour être porté par les grands vents d'Ouest, mais doit aussi affronter des tempêtes. Après diverses péripéties, il atteint l'estuaire du Tage et Jean II l'accueille. La gloire de Colomb commence à Séville où il arrive pendant la semaine Sainte. Reçu en grande pompe par les souverains espagnols, il est anobli. Un deuxième puis un troisième et un quatrième voyage auront lieu. Lamartine a décrit ainsi la fin de Colomb : « Vieillard, abandonné de l'univers et couché sur un lit d'indigent dans une maison d'emprunt de Séville. ». En fait, il finira dans une noble demeure, entouré de serviteurs. Son fils Diego sera gouverneur d'Haïti. Il ne sera jamais persuadé d'avoir ouvert la voie vers un nouveau continent, le « Nouveau Monde» n'étant selon lui qu'une annexe de l'Asie et il se lamentera de ce qu'il considère comme un échec : il n'aura pas trouvé la route de l'Inde, et lui qui avait été constamment guidé par la volonté d'agrandir le royaume de Dieu, le point d'orgue étant la libération de Jérusalem, n'aura pas eu plus de succès avec sa quête d'or qui aurait conféré aux souverains chrétiens la richesse permettant de reconquérir les Lieux Saints.